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Unter dem Lichtmikroskop: Das Foto zeigt einen
gefärbten Dünnschnitt eines Mäusegehirns. Mit Pfeilspitzen sind
Ablagerungen in den Nervenzellen markiert. Die Pfeile deuten dagegen auf
Plaques, die sich an die Gehirnzellen angeheftet haben. Foto: Sathish
Kumar/Neurologie Uni Bonn.
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Ablagerungen in den Nervenzellen
Alzheimer-Forscher gingen bislang davon aus, dass sich
schädliche Plaques von außen an die Nervenzellen anlagern und sie
schließlich in den Untergang treiben. Wissenschaftler des Bonner
Universitätsklinikums und ihre Göttinger Kollegen entdeckten nun in
Mäusegehirnen gefährliche Ablagerungen direkt in den Nervenzellen. Diese
Variante verklumpt stärker und ist auch schwerer abbaubar.
Möglicherweise dienen die im Inneren befallenen Zellen als ein Keim, von
dem aus sich weitere schädliche Plaques im Gehirn bilden. Die
Ergebnisse werden nun im renommierten Fachjournal „Acta
Neuropathologica” vorgestellt.
In Deutschland leiden mehr als 1,3 Millionen Menschen an Demenz, die
meisten davon an der Alzheimer-Krankheit. Bis zum Jahr 2050 wird sich
die Zahl voraussichtlich verdoppeln. Verantwortlich für den Untergang
der Nervenzellen im Gehirn werden Ablagerungen aus fehlerhaft gefalteten
Beta-Amyloid-Peptiden gemacht. Sie beeinträchtigen die Funktion der
Nervenzellen lange bevor sich erste klinische Symptome bemerkbar machen.
„In vorangegangenen Untersuchungen haben wir festgestellt, dass
Beta-Amyloid-Peptide mit Phosphatgruppe im Gehirn besonders schädlich
sind“, berichtet Prof. Dr. Jochen Walter von der Klinik für Neurologie
des Bonner Universitätsklinikums. „Sie verklumpen stärker und sind viel
schwerer abbaubar als Peptide ohne Phosphatgruppe.“
Die Aggregate lagern sich bei jungen Mäusen im Inneren der Zellen ab
Die Wissenschaftler untersuchten nun mit ihren Kollegen von der Universität Göttingen an Alzheimer erkrankte Mäusen, wie sich diese schwer abbaubaren Phosphat-Peptide altersabhängig in den Gehirnen ablagern. Von Plaques war bislang bekannt, dass sie sich von außen an die Nervenzellen heften und sie allmählich schädigen. „Ein überraschender Befund unserer Studie ist, dass sich die besonders schädlichen Beta-Amyloid-Peptide mit Phosphatgruppe bei jungen, zwei Monate alten Tieren nicht außen, sondern direkt in den Nervenzellen ablagerten“, berichtet Erstautor Dr. Sathish Kumar aus der Arbeitsgruppe von Prof. Walter. Im weiteren Verlauf der Erkrankung bekamen dagegen die äußerlich abgelagerten Plaques die Oberhand: Bei etwa sechs Monate alten Mäusen hielten sich die Ablagerungen inner- und außerhalb der Nervenzellen in etwa die Waage. Waren die Tiere älter als zwölf Monate und die Krankheit noch weiter fortgeschritten, befanden sich die Amyloid-Peptide vor allem außerhalb der Gehirnzellen.
Werkzeug zur Diagnose besonders schädlicher Plaques
Um die besonders schädlichen Peptide mit Phosphatgruppe von den weniger schädlichen ohne Phosphat unterscheiden zu können, haben die Wissenschaftler spezifische Antikörper entwickelt, die entweder zur phosphathaltigen oder zur phosphatfreien Variante der Beta-Amyloid-Peptide jeweils genau passten wie ein Schlüssel ins Schloss. Zusammen mit speziellen Färbetechniken konnten die Forscher mit den so gewonnenen Antikörpern als diagnostischem Werkzeug nachweisen, wo sich phosphathaltige oder phosphatfreie Ablagerungen in den Gehirnen der verschieden alten Mäuse befanden.
Keimzelle für weitere Ablagerungen im Gehirn
„Die frühen Ablagerungen direkt in den Nervenzellen zeigen, dass die Alzheimer-Erkrankung bereits beginnt, wenn von außen noch gar keine Plaques erkennbar sind“, sagt Prof. Walter. Diese Erkenntnis ist sehr wichtig, weil bei den Patienten die Diagnose und Behandlung möglichst frühzeitig einsetzen sollte, um die Verschlimmerung der Symptome wie Gedächtniseinbußen und Verhaltensauffälligkeiten möglichst lange hinauszuzögern. Darüber hinaus stehen die Nervenzellen, die die Ablagerungen mit Phosphatgruppe in sich tragen, in Verdacht, das Fortschreiten der Erkrankung zu intensivieren: Diese Gehirnzellen altern offenbar besonders rasch und scheinen als eine Art Keim zu dienen, aus dem sich später die Plaques außerhalb der Gehirnzellen bilden.
Erkenntnisse können zur Entwicklung von Biomarkern beitragen
„Mit unseren Methoden könnten nun Biomarker identifiziert werden, mit deren Hilfe der Beginn der Ablagerungen in den Nervenzellen als frühestes Stadium der Erkrankung besser erkennbar wird“, sagt Dr. Kumar. Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg. Zunächst muss noch der Nachweis erbracht werden, dass sich die Ergebnisse aus dem Tiermodell auf den Menschen übertragen lassen.
Publikation: Early intraneuronal accumulation and increased aggregation of phosphorylated Abeta in a mouse model of Alzheimer’s disease, Acta Neuropathologica, Internet: http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-013-1107-8
Die Aggregate lagern sich bei jungen Mäusen im Inneren der Zellen ab
Die Wissenschaftler untersuchten nun mit ihren Kollegen von der Universität Göttingen an Alzheimer erkrankte Mäusen, wie sich diese schwer abbaubaren Phosphat-Peptide altersabhängig in den Gehirnen ablagern. Von Plaques war bislang bekannt, dass sie sich von außen an die Nervenzellen heften und sie allmählich schädigen. „Ein überraschender Befund unserer Studie ist, dass sich die besonders schädlichen Beta-Amyloid-Peptide mit Phosphatgruppe bei jungen, zwei Monate alten Tieren nicht außen, sondern direkt in den Nervenzellen ablagerten“, berichtet Erstautor Dr. Sathish Kumar aus der Arbeitsgruppe von Prof. Walter. Im weiteren Verlauf der Erkrankung bekamen dagegen die äußerlich abgelagerten Plaques die Oberhand: Bei etwa sechs Monate alten Mäusen hielten sich die Ablagerungen inner- und außerhalb der Nervenzellen in etwa die Waage. Waren die Tiere älter als zwölf Monate und die Krankheit noch weiter fortgeschritten, befanden sich die Amyloid-Peptide vor allem außerhalb der Gehirnzellen.
Werkzeug zur Diagnose besonders schädlicher Plaques
Um die besonders schädlichen Peptide mit Phosphatgruppe von den weniger schädlichen ohne Phosphat unterscheiden zu können, haben die Wissenschaftler spezifische Antikörper entwickelt, die entweder zur phosphathaltigen oder zur phosphatfreien Variante der Beta-Amyloid-Peptide jeweils genau passten wie ein Schlüssel ins Schloss. Zusammen mit speziellen Färbetechniken konnten die Forscher mit den so gewonnenen Antikörpern als diagnostischem Werkzeug nachweisen, wo sich phosphathaltige oder phosphatfreie Ablagerungen in den Gehirnen der verschieden alten Mäuse befanden.
Keimzelle für weitere Ablagerungen im Gehirn
„Die frühen Ablagerungen direkt in den Nervenzellen zeigen, dass die Alzheimer-Erkrankung bereits beginnt, wenn von außen noch gar keine Plaques erkennbar sind“, sagt Prof. Walter. Diese Erkenntnis ist sehr wichtig, weil bei den Patienten die Diagnose und Behandlung möglichst frühzeitig einsetzen sollte, um die Verschlimmerung der Symptome wie Gedächtniseinbußen und Verhaltensauffälligkeiten möglichst lange hinauszuzögern. Darüber hinaus stehen die Nervenzellen, die die Ablagerungen mit Phosphatgruppe in sich tragen, in Verdacht, das Fortschreiten der Erkrankung zu intensivieren: Diese Gehirnzellen altern offenbar besonders rasch und scheinen als eine Art Keim zu dienen, aus dem sich später die Plaques außerhalb der Gehirnzellen bilden.
Erkenntnisse können zur Entwicklung von Biomarkern beitragen
„Mit unseren Methoden könnten nun Biomarker identifiziert werden, mit deren Hilfe der Beginn der Ablagerungen in den Nervenzellen als frühestes Stadium der Erkrankung besser erkennbar wird“, sagt Dr. Kumar. Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg. Zunächst muss noch der Nachweis erbracht werden, dass sich die Ergebnisse aus dem Tiermodell auf den Menschen übertragen lassen.
Publikation: Early intraneuronal accumulation and increased aggregation of phosphorylated Abeta in a mouse model of Alzheimer’s disease, Acta Neuropathologica, Internet: http://link.springer.com/article/10.1007/s00401-013-1107-8
